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照看布景

创伤性脑挫伤（TBI）是一种常见的神经系统疾病，其高致残率和致死率给社会和家庭带来了千里重的职守。当今，临床上关于TBI的颐养技能有限，效果也不尽如东说念主意。因此，寻找新的颐养门径成为了医学界亟待措置的问题。中药动作中国传统医学的瑰宝，其丰富的药物质源和私有的药效机制为TBI的颐养提供了新的可能。

近日，来自中南大学湘雅病院王杨团队阐明了一个由多种中药自然小分子自拼装而成的水凝胶（称为甘草酸G-黄连素B-大黄素R，GBR-凝胶）的观点考据，该水凝胶由黄连素（B）和大黄素（R）动作纳米粒子溶液构成，并内置甘草酸（G）（暗示图1）。GBR-凝胶梗概增强谷氨酸能突触通路，从而保管泛泛的神经元步履，守旧少突胶质前体细胞（OPCs）的分化和熟谙，最终拦截脑内炎症反映，为在TBI急性期终了局部给药提供了一种有远景的政策。

有关照看恶果以“Small Molecule Hydrogels Loading Small Molecule Drugs from Chinese Medicine for the Enhanced Treatment of Traumatic Brain Injury”为题于2024年10月9日发表在《ACS Nano》上（IF =15.8）。

Scheme 1：全小分子自拼装小分子水凝胶局部给药增强创伤性脑挫伤（TBI）颐养的暗示图

照看决策和限度

GBR-凝胶在创伤性脑挫伤（TBI）颐养中的制备、优化、筛选与特色表征

自然家具一直是药物操办的紧迫灵感源头。本照看开发了一种由大黄素、黄连素和甘草酸当然小分子自拼装而成的水凝胶，以增强TBI的颐养（图1A，B）。通过调整甘草酸含量制备了不同浓度的GBR凝胶，并发现M GBR凝胶（甘草酸含量2%）的储能模量（G'）与脑组织的机械压力相匹配（图1I）。流变考验知道，通盘GBR凝胶样品均处于凝胶景象。在凝胶化经过中，M GBR凝胶在4分钟内完成从液态到半固态的窜改，且莫得进展出溶胀。比较之下，其他由两种组分变成的系统无法温存临床需求。因此，M GBR凝胶因其对脑组织的允洽性而被合计是最好聘任，有望加速其潜在的临床滚动，为TBI的颐养提供新的政策。

BR粒子溶液、G-凝胶和GBR-凝胶的宏不雅形态互异，其中GBR-凝胶呈均匀黄色且永劫辰储存后外不雅无变化（图1C）。微不雅上，BR溶液以纳米粒子形态存在，GBR-凝胶则变成多孔收罗结构负载BR粒子（图1D）。GBR-凝胶具有优异的可打针性和高效的药物开释性能，有助于实时烦嚣TBI（图1E，F）。流变特色评估知道，GBR-凝胶在应变朝上11%时由凝胶窜改为溶液景象（图1G-H），且性能在屡次轮回中可收复，体现了其自愈合性能。这些特色使GBR-凝胶在局部给药和颐养TBI方面具有潜在运用价值。

图1. GBR-凝胶的特色表征

GBR-凝胶的自拼装机制

接着推敲了GBR-凝胶的自拼装经过，通过圆二色性光谱（图2A）、质谱（图2B-D）、透射电子显微镜等多种手艺技能进行分析。实验限度知道，BR粒子的加入并未轻佻甘草酸的拼装，且GBR-凝胶中存在大黄素-黄连素复合物以及甘草酸单体（图2F）。跟着GBR-凝胶浓度的增多，UV-vis光谱发生蓝移，标明水凝胶里面存在π-π堆叠互相作用，这一发现赢得了X射线衍射图谱的进一步守旧(图2E)。通过¹H核磁共振光谱，阐明了三种组分顺利拼装成了GBR-凝胶，且存在氢键和π-π堆叠等互相作用。此外，傅里叶变换红外光谱数据也标明（图2G），在大黄素粒子和甘草酸的自拼装经过中存在氢键作用。基于上述限度，建议了GBR-凝胶的自拼装经过（图2H）：最初通过大黄素和黄连素之间的非共价互相作用变成粒子，然后这些粒子通过甘草酸自拼装变成的纤维结构中的氢键悬浮，xxxx最终通过交联变成多组分结构的自拼装GBR-凝胶，BR粒子附着在名义。这仍是过为认识GBR-凝胶的自拼装机制提供了紧迫依据。

图2. GBR-gel的自拼装机制

GBR-凝胶局部给药颐养创伤性脑挫伤（TBI）的总体疗效优于G-凝胶

在可控性皮层撞击(CCI)提示的TBI模子中，局部给药的GBR凝胶和G凝胶被评估其颐养效果（图3A、B）。与CCI组比较，GBR凝胶在第3天和第7天显赫改善神经功能缺损（图3C）。GBR凝胶和G凝胶均在第1天镌汰足误率（图3D），但仅GBR凝胶在第7天执续有用。组织病理学染色知道，GBR凝胶能消弱CCI导致的神经元坏死和核熔化（图3E）。尼氏染色进一步阐明，GBR凝胶显赫增多存活神经元数目，并显赫减少凋一火神经元数目，而G凝胶效果不显赫（图3F-I）。总而言之，GBR凝胶在TBI颐养中展现出更显赫的举座疗效。

图3.局部运用GBR-gel颐养创伤性脑挫伤（TBI）的总体疗效优于G-gel

GBR-凝胶比较G-凝胶在创伤性脑挫伤（TBI）后进展出更优的抗炎性能

炎症在加重TBI后的神经挫伤和其他继发性挫伤中起着关节作用。为了比较GBR凝胶和G凝胶的抗炎效果，照看者检测了星形胶质细胞、小胶质细胞鲜艳物及炎症因子抒发。限度知道，GBR凝胶显赫减少了第7天挫伤皮质中过度激活的星形胶质细胞和小胶质细胞(图4A-D），并显赫镌汰IL-6、IL-1β和TNF-α水平，而G凝胶效果不显赫（图4G-J）。酶联免疫吸附考验也阐明了GBR凝胶的优厚抗炎作用（图4K-N）。这些发现标明，局部运用GBR凝胶在TBI后具有更优厚的抗炎效果，而G凝胶在处理TBI复杂脑微环境中的炎症反映方面未知道现实性改善。

图4. 局部施用GBR-凝胶后创伤性脑挫伤（TBI）的抗炎性能增强，而G-凝胶则无此效果

炎症亦然加重TBI后继发性脑水肿的关节成分。为了评估GBR凝胶的抗炎效果，照看者进行了一系列实验（图5A）。限度知道，与CCI组比较，GBR凝胶颐养能显赫增多脑湿重/干重比（图5B，C），消弱脑水肿。MRI扫描知道，GBR凝胶能镌汰CCI提示的小鼠在T2加权图像中的高信号限度（图5D），T2映射也提供了更直不雅的可视化效果（图5E，F）。此外，GBR凝胶还能镌汰AQP-4与GFAP的共定位进程，进一步消弱脑挫伤后的水肿（图5G， H）。总之，GBR凝胶进展出超卓的抗炎活性，并有用缓解了TBI后的继发性脑水肿，为TBI的颐养提供了新的念念路。

图5. GBR-gel消弱了创伤性脑挫伤（TBI）后的炎症有关性脑水肿

GBR-凝胶消弱了创伤性脑挫伤（TBI）对少突胶质前体细胞（OPC）分化的拦截作用

为了推敲GBR凝胶在TBI（创伤性脑挫伤）后的作用机制，照看东说念主员对假手术组、CCI组和GBR凝胶组小鼠进行了单细胞RNA测序（图6A）。限度知道，细胞被分为20种亚型，其中小胶质细胞占比最大。为了捕捉GBR凝胶烦嚣后变化最大的细胞类型，咱们计算了每种细胞类型的相对变化率（图6B）。与假手术组比较，CCI增多了OPC（少突胶质细胞前体细胞）的比例，但GBR凝胶逆转了这一相配变化。伪时辰轨迹分析知道（图6C），GBR凝胶能缓解TBI后未分化前体细胞的相配景象，促进OPC分化为OLG（少突胶质细胞）。免疫荧光共染色和Luxol快蓝（LFB）染色等实验进一步考据了GBR凝胶在体内促进OPC分化、髓鞘变成和轴突再生的才气（图6D- F）。与假手术组比较，CCI模子周围挫伤皮质中熟谙OLG鲜艳物CC1+/Olig2+细胞比例镌汰，而GBR凝胶显赫增多了这种细胞类型（图6G，H）。此外，GBR凝胶还上调了髓鞘卵白脂卵白（PLP）和神经丝卵白NF-H的抒发，对轴突再生具有保护作用（图6I，K）。总之，GBR凝胶通过促进OPC的分化和熟谙，促进了TBI后的髓鞘变成和轴突再生。

图6. GBR-gel减少了TBI后相配增多的少突胶质细胞前体细胞（OPCs）数目，并促进了OPCs的分化

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GBR-凝胶通过Gria2和Grin2b增强谷氨酸能突触通路以促进三方突触

照看发现，GBR凝胶对保管泛泛神经元步履和促进OPC分化有显赫述用。通过单细胞RNA测序，不雅察到GBR凝胶颐养后谷氨酸能神经元比例增多（图6B）。与假手术组和CCI组比较，GBR凝胶组在谷氨酸能神经元和OPC中浮滑出多个鉴别抒发基因。进一步分析知道，GBR凝胶主要通过上调特定基因及有关通路来解析作用，其中谷氨酸突触通路最为凸起（图7A-C）。这些限度标明，GBR凝胶可能通过增强谷氨酸突触通路来促进OPC的分化和熟谙（图7D，E）。

GBR凝胶颐养后，OPC通过Slc1a2转运体吸收谷氨酸，保管其分化功能，并消弱TBI后的谷氨酸毒性。同期，谷氨酸在谷氨酰胺合成酶和谷氨酰胺酶的作用下，变成谷氨酰胺并被运回谷氨酸能神经元，补充其泛泛生理步履所需的谷氨酸。此外，GBR凝胶还上调了谷氨酸能神经元中Gria2和Grin2b的抒发（图7F），这两种受体对保管核心神经系统信号传导至关紧迫。同期，GBR凝胶也上调了关节的VGLUTs（如Slc17a7）的抒发，这对谷氨酸能神经传递至关紧迫。一致地，TBI小鼠中Gria2+/Slc17a7+和Grin2b+/Slc17a7+细胞的数目显赫减少，而GBR凝胶小鼠中则增多（图7I，J）。

总而言之，GBR凝胶通过促进谷氨酸能突触通路，保管了泛泛的神经元步履，增强了OPC的分化，并变成了谷氨酸能神经元、OPC和下一个谷氨酸能神经元之间的三方转移收罗，从而进一步拦截了炎症（图7K）。

图7. GBR-gel给药增强了谷氨酸能突触通路

记忆

一言以蔽之，照看团队考据出了在生理要求下，三种小分子药物梗概自拼装变成小分子水凝胶，该水凝胶具有动作创伤性脑挫伤（TBI）潜在颐养门径的后劲。名为GBR-gel的水凝胶展示了其转移特定三方突触单位的才气，有助于收复TBI后受损的谷氨酸能突触通路。此外，GBR-gel还能促进少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化与熟谙，守旧髓鞘变成和轴突再生，并解析免疫炎症转移及神经保护作用。然则，将其滚动为临床运用还需经过一系列门径，包括建设非东说念主灵长类动物TBI模子、进行临床前评估、开发坐褥开垦以及开展患者照看。最终，GBR-gel有望成为TBI颐养的一种局部运用系统，影响颐养药物的聘任。

文章源头

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c09097

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